"Un tipo serio" es la historia del intento, por parte de un hombre común y corriente, de comprensión de un mundo donde en la radio se escucha a "Jefferson Airplane" y donde la televisión emite "F-Troop". Estamos en 1967, y la mujer de Larry Gopnik, un profesor de física en una tranquila universidad del Medio Oeste, acaba de decirle que le va a dejar. Se ha enamorado de uno de sus conocidos más pomposos: Sy Ableman.

En el despiadado mundo del comercio del arte de las artes plásticas, Josephina (Zawe Ashton) encuentra por accidente un auténtico tesoro: tras fallecer, un viejo artista clandestino deja tras de sí una maravillosa colección de cuadros con el deseo expreso de que éstos fuesen destruidos tras su muerte. Decidida a sacar buena renta de ellos, Josephina comienza a exponerlos ante los ojos de algunos de los pesos pesados de la industria que la rodean, incluyendo a su jefa Rhodora (Rene Russo), al crítico de arte (y amante ocasional) Morf (Jake Gyllenhaal), y a algunos de los coleccionistas de arte más voraces del mercado, como Bryson (Billy Magnussen) y Gretchen (Toni Collette). Aunque la obra del artista logra la admiración del público, también despierta algo imperceptible y siniestro que amenaza con castigar a aquellos que se han beneficiado de su trabajo.

Hedwig se sometió a una operación de cambio de sexo que le permitió casarse con un soldado americano y alcanzar la libertad al otro lado del Muro de Berlín. Sin embargo, la operación salió mal y Hedwig se quedó con esa “pulgada irritada” (“angry inch”) que da nombre a la película. En un parque de caravanas de Kansas, Hedwig decidió formar un grupo de rock. Así conoció a Tommy Gnosis, un joven que fue su amante y protegido antes de abandonarla, robarle sus canciones y triunfar como estrella del rock. Acompañada de su grupo paneslavo, “The Angry Inch”, siguió a Tommy en su gira, tocando en locales medio vacíos. Por medio de un collage de canciones, flashbacks e imágenes animadas, Hedwig cuenta la historia de su vida e intenta sacar partido de la prensa amarilla que se interesa por ella por haber sido amante del famoso cantante de rock Tommy Gnosis.

Paul y su novia Katy se ven obligados a huir de la policía después de grabar desde el balcón de su apartamento una brutal paliza de varios agentes a un camello y al que finalmente lanzan al vacío. Los agentes defienden su inocencia ante sus superiores y declaran que la pareja es la responsable del homicidio y que están involucrados en un turbio asunto de drogas. Con toda la policía persiguiéndolos tendrán que aferrarse a la cinta de vídeo como única prueba para demostrar su inocencia.

Sofia (Sook-Yin Lee) es una sexóloga que no ha tenido nunca un orgasmo; hace años que simula placer con su marido Rob (Raphael Barker). Conoce a Severin (Lindsay Beamish), una dominadora que se presta a ayudarla. Dos pacientes de Sofia, James (Paul Dawson) y su compañero Jamie (PJ DeBoy), piensan en incluir a un tercero, Ceth (Jay Brannan), en su relación sexual, pero Jamie no acaba de decidirse. Todos se encuentran en "Shortbus", un lugar fuera de lo común donde se mezcla la política, el arte y el sexo.